达·伽马在1497年7月8日率领4艘海船从葡萄牙启航。他具备一个好的条件，就是已经知道“好望角”的纬度。他不是靠近海岸航行，而是远离海岸。这样既无搁浅之险，海风又吹得强烈而均匀。他在安全地到达预定的纬度时，便朝正东方向驶去。绕过好望角后，他沿非洲东岸航行，于1498年3月到达莫桑比克。之后继续北上，在肯尼亚由一位阿拉伯水手领航，渡过印度洋，于1498年5月20日到达印度西南海岸的贸易重镇卡里库特。居住那里的阿拉伯商人尽力阻挠这些欧洲闯入者。此外，葡萄牙的贸易货物多半为零碎小物件和羊毛织物，不适合印度市场。
达·伽马费了很大劲才收集了一船胡椒和肉桂，离港回国。这船货的价值相当于整个远征队的费用的60倍。1499年9月初，他们返回葡萄牙，全程共花了26个月的时间。航队出发时是170人，归来时只剩下55人，失掉的100多人中有达·伽马的弟弟。这是人类历史上第一次完成从西欧绕非洲来到东方的航行，从而开创了东西方之间最短的海上航路。